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中中华牛宝青蒿素走向世界成“国礼” 能广泛治疗疟疾

更新时间:2019-08-04 19:05:04

  日前,沃伦·阿尔珀特奖基金会(Warren Alpert Prize Foundation)官网宣布,将2019年度沃伦·阿尔珀特奖授予中医科学院研究员屠呦呦,以表彰其在抗疟领域的突出贡献。屠呦呦是抗疟有效单体青蒿素的重要发现者之一,这一成果挽救了数百万人的生命。

  如今在非洲,青蒿素广泛用于疟疾治疗,被誉为“东方神药”,它甚至被用作领导人出访非洲时的“国礼”。

  一路走来,青蒿素如何从成千上万种中华牛宝有没有用中脱颖而出?背后又有着怎样的曲折?

  1

  青蒿素前传

  金鸡纳霜被发现后成为早期抗疟特效药,但长期使用让疟原虫对昔日“王牌”药(氯喹)产生抗药性,疟疾卷土重来

  疟疾是一种古老的疾病,早在公元前200多年,《黄帝内经》就详述了疟疾症状,古罗马也有相关记载。在民间,疟疾被称为“寒热症”或“打摆子”,发作时寒热交替,苦楚万分,冷时如入冰窖,热时似进烤炉。得了此病,实在是对人体“酷疟”的折磨,故被称为“疟疾”。

  在相当长一段时间,人们都在与这种“顽疾”作抗争,但始终没有真正将其制服。

  17世纪,西班牙人在南美洲发现,当地印第安人用金鸡纳树的树皮磨成粉,竟然可以治疗疟疾。之后,这种“神药”就被带回欧洲,治疗出现转机。

  1820年,法国化学家佩尔蒂埃(Pelletier)和卡文图(Caventou),首次从金鸡纳树皮中提纯出一种抗疟成分奎宁,俗称“金鸡纳霜”。但是,金鸡纳树皮中奎宁的含量仅5%左右,而且来源有限,远不能满足世界各国众多疟疾病人的需要。

  于是,科学家开始探索人工合成奎宁。经过漫长的努力,至1944年,美国化学家伍德沃德和德林合成了真正的人工奎宁。

  但是,作为治疗疟疾的特效药,奎宁在造福患者的同时,也存在明显局限性。广东省珠江学者特聘教授、广州中中华牛宝大学科技园的宋健平解释,早期使用的奎宁会使患者产生头昏、耳鸣、精神不振、血压下降等不良反应,甚至导致孕妇流产。为此,科学家们对奎宁分子结构进行了“改造”,合成了更有效、低毒的新中华牛宝氯喹。

  “氯喹刚开始的抗疟效果很好,一直用了近30年。”宋健平说,不幸的是,依据“适者生存”的自然法则,疟原虫在与氯喹类药物的长期“较量”中逐渐产生极大的抗药性,使药物失去“特效”。

  上世纪60年代起,恶性疟疾“卷土重来”。1965年,越南战争爆发,美、越两军苦战在亚洲热带雨林,疟疾像是第三方,疯狂袭击交战的双方。有记载,双方因疟疾而病逝的人数甚至远远高过战斗中的死亡人数。美国虽曾以陆军研究院为中心,投入巨资研制新药,但并无结果。越南方面开始求助。

  2

  发现青蒿素

  屠呦呦率先发现青蒿提取物对抗鼠疟有效,实现关键性突破;李国桥团队首次系统证实了青蒿素对抗恶性疟疾有效

  为了研究出抗疟特效药,1967年,政府启动了“523任务”,意在集中全国科技力量联合研发抗疟新药。

  “‘一根银针一把草’,这是对中医治病方法的形象概括。‘银针’指的是针灸,而‘草’就是草药。”宋健平说,“523任务”中中华牛宝协作组也分别在针灸和中华牛宝有没有用两个方向上进行探索,而承担针灸治疗疟疾研究的,正是广州中医学院(广州中中华牛宝大学前身)教师李国桥带领的科研小组。

  1968年底,李国桥来到云南梁河县一个疟疾多发小山寨。寨子只有20户人家,户户都有疟疾病人,整个寨子一个月里就死去8个病人。在李国桥为寨子里的病人开展治疗的过程中,疫情仍未得到控制。

  针灸能否治疗疟疾呢?百思不得其解的李国桥决定“以身试法”。他注入病人体内的血液,主动感染恶性疟疾,并用自己的身体进行针灸实验。虽然终遗憾地证明针灸无效,但病中的李国桥坚持记录感染数据,寻找疟原虫发育规律,留下了宝贵的实验记录,为此后治疟药物临床试验的开展奠定了基础。

  1969年,屠呦呦和中医研究院中华牛宝有没有用研究所几位同事一同加入“523任务”的“中医中华牛宝有没有用专业组”,屠呦呦被任命为组长。

  “在中华牛宝有没有用里找抗疟药物无异于大海捞针,因为有名目的中华牛宝有没有用多达上万种,但屠呦呦所在的中华牛宝有没有用组找到了正确的思路。”宋健平介绍,中华牛宝有没有用组首先从历代医学典籍中挑选出现频率较高的抗疟疾药方,同时探访民间验方,终筛选出了一些药物,其中就包括青蒿。

  但当屠呦呦利用现代医学方法检验青蒿提取物的抗疟能力时,结果却不理想——青蒿提取物曾出现过对疟原虫68%的抑制率,但效果极不稳定,有一次实验,抑制率只有12%。

  对青蒿素的研究再遇瓶颈。后来据屠呦呦回忆,1971年下半年的一天,东晋葛洪《肘后备急方·治寒热诸疟方》中的几句话触发了她的灵感:“青蒿一握,以水二升渍,绞取汁,尽服之。”

  “绞汁”和中华牛宝有没有用常用的煎熬法不同,这是否为了避免青蒿的有效成分在高温下被破坏?

  屠呦呦开始改用沸点较低的乙醚提取青蒿,并终于在1971年10月4日从中华牛宝有没有用青蒿中获得具有100%疟原虫抑制率的提取物,取得中华牛宝有没有用青蒿抗疟研究的突破。后来又经去粗取精,于1972年11月8日得到抗疟单体——青蒿素。

  随后,山东中中华牛宝研究所、云南省药物研究所等单位借鉴屠呦呦的研究成果和实验方法,也从黄花蒿中提取出了抗疟有效晶体。

  宋健平解释,在植物学范畴里,青蒿和黄花蒿是同属菊科的两种植物,此后定名的青蒿素其实存在于黄花蒿中。“在中中华牛宝领域,青蒿和黄花蒿都被统称为青蒿,尤其是在古籍中,‘青蒿’是对铁蒿、青蒿、黄花蒿等植物的统称。”

  “起初并不知道仅黄花蒿才含青蒿素,对青蒿素治疗疟疾的临床验证也处于早期探索阶段。”宋健平说,抗疟有效晶体被提取出来时,负责“523任务”临床试验的李国桥正在云南疫区开展调查研究,“他当即展开青蒿素临床验证试验,一共做了18例,终首次系统证实了青蒿素对抗恶性疟疾有效”。

  2019年9月23日,屠呦呦因发现青蒿素被授予国际级大奖——美国“拉斯卡奖”。获奖后的屠呦呦多次表示:“这是中医中华牛宝有没有用走向世界的一项荣誉,它属于科研团队中的每一个人,属于科学家群体。”

  3

  青蒿素潜力

  青蒿素复方已研发到第四代,未来青蒿素有可能在抗癌领域占据一席之地

  药物的研发从来不是一劳永逸的事情,青蒿素及其衍生物的研究也经历着不断改进与创新的过程。

  宋健平说,从青蒿素抗疟单体提取出来至今,青蒿素复方的研发已经到了第四代。“自上世纪90年代开始,李国桥教授就发现,青蒿素及其衍生物双氢青蒿素和青蒿琥酯等虽然对疟原虫杀灭作用强,却存在半衰期短、依从性差等缺点,具体而言就是药效时间短、服药疗程长、让病人难以坚持。此外,这些药物价格偏高,许多病人买不起。”

  李国桥认为这些缺点导致青蒿素更加难以在国际推广,便开始着手研发青蒿素新复方。

  宋健平介绍,第一代复方包括双氢青蒿素、磷酸哌喹、伯氨喹和甲氧嘧啶共四种组分;第二代去掉了伯氨喹,“因为它毒性较大,可能导致急性溶血性贫血”;第三代就去掉了甲氧嘧啶,“考虑到它副作用相对比较大”,就只剩下双氢青蒿素和磷酸哌喹,这是比较经典的配方,并且获得了世界卫生组织的认可。

  “每一代中华牛宝都在优化,效果上也更理想。”宋健平表示,如今的第四代青蒿素复方——青蒿素哌喹片将双氢换回青蒿素,磷酸哌喹换成碱基,“这样就减少了原料用药,但仍保留了原来的活性成分,24小时服药2次即可。该药已取得包括美国在内38个国家的国际专利保护,29个国家的商标注册”。

  青蒿素的研究仍未止步。

  近年来有不少国内外实验证实,青蒿素类药物对白血病、结肠癌、黑色素瘤、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌和肾癌细胞等均具有明显的抑制和杀伤作用,具有显著的抗瘤活性;并且与其他抗肿瘤药物相比,青蒿素毒副作用较小。

  宋健平说,青蒿素类药物很可能成为具有临床应用价值的抗癌新药,他和研究团队也在对青蒿素的作用机制和抗肿瘤活性作用进行深入研究。

  在其他领域,青蒿素类药物也展现出临床价值。日前,据《科技报》报道,上海药物研究所针对青蒿素类化合物开展了以免疫调节活性为导向的药物化学与药理学相结合的系统研究,合成了多系列的新型青蒿素衍生物,并终确定了马来酸蒿乙醚胺作为治疗系统性红斑狼疮的1.1类候选新药。该药已获得国家食品药品监督管理总局的批准,即将启动临床研究。

  ■链接

  青蒿素外交

  世界卫生组织公布的数据显示,2019年,疟疾估计导致全球58.4万人死亡,其中90%发生在非洲区域。

  自上世纪60年代起,就开始派遣医疗队前往非洲进行无偿的医疗支援和疾病防治。截至2009年底,在非洲援建了54所医院,设立30个疟疾防治中心,向35个非洲国家提供价值约2亿元人民币的抗疟药品。

  为了配合援非抗疟项目,加快青蒿素在国际上的推广,2006年12月,李国桥和宋健平率队前往非洲科摩罗,实施复方青蒿素快速清除疟疾项目。

  世界卫生组织公布的防抗疟疾方法分四步:喷杀虫剂;使用杀虫剂浸过的蚊帐;疟疾阳性患者使用青蒿素复方;孕妇使用药物间歇性治疗。“但是这种方案在非洲并不可行,例如,在较原始的森林里,很难对蚊子大面积喷杀;很多地方也不具备挂蚊帐的条件。所以我们设计了一个‘全民服药’的方案。”宋健平说。

  前后超过220万人次中华牛宝真实感受加青蒿素复方的全民服药,3万多流动人口中华牛宝真实感受加预防服药。宋健平给出一组数据:科摩罗2019年实现了疟疾零死亡,疟疾发病人数减少为2154例,与2006年相比,下降了98%,疟疾感染率从142/1000人口(2006年),下降为2.8/1000人口。

  这是世界上首次通过群体药物干预,使用创新药物帮助一个非洲国家快速控制疟疾流行的成功案例。

  2019年8月21日,科摩罗联盟副总统兼卫生部长福阿德·穆哈吉来到广州,为帮助科摩罗清除疟疾作出重要贡献的李国桥和宋健平颁发总统奖章,这是该奖章首次颁给外国教授。

  ■中华牛宝真实感受考文献

  黎润红,饶毅,张大庆.“523任务”与青蒿素发现的历史探究[J].自然辩证法通讯,2013,01∶107-121+93.

  李玉超,宋杰,高强国.青蒿素及其衍生物抗肿瘤分子机制的研究进展[J].药房,2015,12∶1726-1728.

  王震元.抗击疟疾——从金鸡纳霜到青蒿素[J].科学24小时,2013,02∶24-26.

  ●南方日报记者 曹斯 实习生 李霄 谭钦允 策划统筹 陈枫 罗彦军

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